מחלת ווילסון

סימפטומים פסיכיאטריים במחלת ווילסון: טיפול ופרוגנוזה

המחלקה הפנימית ביקשה התייעצות פסיכיאטרית עבור אשה ללא רקע פסיכיאטרי ברור, שהדגימה בימים האחרונים התנהגות לא מאורגנת; האם מדובר בהפרעה נפשית מסוג מצב פסיכוטי קצר, פסיכוזה מסטרואידים או דווקא תסמינים פסיכיאטריים של מחלת ווילסון?

תמונה- צרולופלסמין (ברוב המקרים קומבינציה של תסמינים נוירולוגיים, טבעות קייזר-פליישר ורמה נמוכה של צרולופלסמין בדם מספיקה לאבחנה- פרופ' יאנקו).

נתי אורנשטיין ופרופ' יוליאן יאנקו

סיפור מקרה
בת 39, ללא מחלות פסיכיאטריות קודמות. מזה חודש יש אבחנה של מחלת ווילסון לאחר 9 חודשים של תלונות נוירולוגית קלות ודכדוך קצר (היסטוריית התסמינים מסוכמת בטבלה מס' 1). החלה טיפול בטריאנטין (trientin, כלאטור של נחושת) ואבץ. בעקבות הטיפול פיתחה קוליטיס, שטופל בפרדניזון במינון 40 מ"ג ליום והפסקת הטיפול בטריאנטין.

שלושה ימים לאחר תחילת הטיפול בסטרואידים החלו להופיע תסמינים פסיכיאטריים: אינסומניה, עוררות-יתר, ומחשבות-שווא של שליטה על מחשבות. נשארה ערה עד מאוחר בעודה עובדת על שני מחשבים ומבשלת בו-זמנית. טענה להיותה כוכבת קולנוע.

בבדיקתה: מטופחת, נראית כפי גילה. היפראקטיבית, מבצעת תנועות ביזארית ("הריקוד המיוחד שלי"). אפקט מרומם, ביזארי ולבילי. בתוכן החשיבה רפיון אסוציאטיבי ודלוזיות של השתלת מחשבות. מתמצאת בזמן, במקום ובסיטואציה, לא מסוגלת לבצע בדיקה קוגניטיבית פורמלית. הערנות שמורה. בבדיקה נוירולוגית הגבלה במבט למעלה, פטוזיס קלה, ירידה בתדירות המצמוץ, ריגידיות בצוואר, ירידה בתנועות עיניים חלקות (smooth-pursuit), והטייה במנח הצוואר. לא נצפו רפלקס-גלבלרי או נוקשות מסוג גלגל-שיניים (cogwheel). בבדיקת עיניים נצפו טבעות קייזר-פלישר.

פסיכו-סוציאלית: נשואה עם שני ילדים, סיימה לימודים גבוהים ועבדה כמעצבת פרילנסרית. ללא היסטוריה משפחתית של תחלואה פסיכיאטרית.

מעבדה: לויקוציטוזיס קל (13,500 תאים למיקרו-ליטר), ללא פגיעה בשורות הנוספות. עלייה קלה באנזימי כבד ומרה, ללא עלייה בבילירובין. תפקודי קרישה תקינים.
רמות נמוכות של צרולופלסמין (ceruloplasmin) בסרום (פחות מ- 2 מ"ג/ד"ל) ונחושת בסרום (0.25 מק"ג/ד"ל) ורמה גבוהה של נחושת בשתן באיסוף ל- 24 שעות (187 מק"ג). ב- MRI מוח נצפו אזורים מוקדיים עם סיגנל מוגבר.

מהלך הטיפול: טופלה תחת אבחנת-עבודה של פסיכוזה המיוחסת לשימוש בסטרואידים. הפרדניזון הופסק בהדרגה תוך יומיים, וקיבלה מנה בודדת של אולנזפין (olanzapine – Zyprexaי) 2.5 מ"ג, אך בשל דיסטוניה משמעותית בצוואר, עברה לטיפול בקווטיאפין (quetiapine – Seroquel) במינון 50 מ"ג ביום, שהופחת ל- 12.5 מ"ג ביום בשל תת לחץ-דם אורטוסטטי וסדציה. במינון זה המשיכה להיות פסיכוטית וגרנדיוזית (טענה שהיא צריכה לקנות מניות בסכום גדול ושהיא מנכ"לית של חברה). בחמשת הימים הבאים המינון הועלה בצורה הדרגתית ל- 75 מ"ג ליום. המטופלת השתפרה מבחינה פסיכיאטרית ושוחררה לביתה.

בבית המשיכה להדגים מידת ארגון נמוכה, חשיבה משיקנית, מחשבות-שווא פרנואידיות, הלוצינציות ולחץ דיבור ואף הפכה לתוקפנית. היא אושפזה בשנית לאחר שלושה שבועות, ומינון הקווטיאפין הועלה ל- 400 מ"ג ביום, עם היענות חלקית לטיפול. המטופלת נותרה חסרת ארגון, לא קוהרנטית ופרנואידית. היא פיתחה תסמונת קאפגראס (Capgras) וחשבה לפגוע במשפחתה. הועברה למחלקה פסיכיאטרית סגורה.

לאחר שלילת קוליטיס באנדוסקופיה הוחזר הטיפול בטריאנטין למחלתה הבסיסית יחד עם אבץ אותו המשיכה מההתחלה. הטיפול בקווטיאפין הוחלף להלופרידול (haloperidol – Halidol) במינון 20 מ"ג ביום, אשר גרם להופעתם של תסמינים פרקינסוניים ולכן הופסק בהדרגה. כעבור 4 ימים חזרה למעקב פנימאי עקב שלשול דמי וחזרה של הקוליטיס על פי אנדוסקופיה, וקיבלה טיפול בפרדניזון במינון 10 מ"ג ליום לשבוע, ללא החמרה בפסיכוזה. הפראנויה החלה לחלוף, ללא שיפור בחשיבה המשיקנית. במשך 5 החודשים הבאים התסמינים הפרקינסוניים הלכו ונחלשו, והמשיכה בטיפול בקווטיאפין וקלונזפם (clonazepam – Clonex).

בחלוף 9 חודשים מתחילת התסמינים הפסיכוטיים המטופלת היתה חופשיה מפסיכוזה או מהפרעת מצב-רוח ושבה לעבודתה הקודמת. רמות הנחושת והצרולופלסמין בסרום התנרמלו. ב- 3 החודשים הבאים הטיפול בקווטיאפין הופסק בהדרגה.

בחלוף 13 חודשים מתחילת האפיזודה הפסיכוטית הופיעו תסמיני דיכאון בינוניים בעקבות המחשבה על "הזמן שגזלה המחלה" (Wilson's). המטופלת טופלה למשך 6 חודשים בסרטרלין (sertraline – Lustral, Serenada) עד לחלוף התסמינים.

במהלך 3 השנים הבאות החולה נותרה א-תסמינית וללא טיפול פסיכו-פרמקולוגי. היא המשיכה ליטול אבץ כטיפול אחזקתי של מחלת וילסון.

רקע: ביטויים פסיכיאטריים של מחלת ווילסון

מחלת ווילסון היא מחלה תורשתית אוטוזומלית רצסיבית המיוחסת לפגיעה בגן ATP7B על כרומוזום 13, ומתבטאת בהצטברות עודפת של נחושת בכבד, במוח וברקמות נוספות. שכיחותה מוערכת ב- 1:30,000.

מספר רב של תסמינים פסיכיאטריים נקשרו למחלה זו, עובדה אשר העניקה לה את הכינוי "הממסך הגדול" ("a great masquerader"). היא תוארה לראשונה בשנת 1912, כאשר ב- 8 מתוך 12 המקרים המתוארים במאמר הראשוני הופיעו תסמינים פסיכיאטריים. פסיכוזה תוארה בשלבים רבים של המחלה, מה שהוביל לא פעם לאבחנה שגויה של סכיזופרניה, שנתקבעה במשך שנים רבות עד לגילוי המחלה האמיתית.

תמונה- צרולופלסמין (ברוב המקרים קומבינציה של תסמינים נוירולוגיים, טבעות קייזר-פליישר ורמה נמוכה של צרולופלסמין בדם מספיקה לאבחנה- פרופ' יאנקו).

בתמונה- צרולופלסמין (ברוב המקרים קומבינציה של תסמינים נוירולוגיים, טבעות קייזר-פליישר ורמה נמוכה של צרולופלסמין בדם מספיקה לאבחנה- פרופ' יאנקו).

טבעות קייזר פליישר

טבעות קייזר פליישר

המנגנון העומד מאחורי התסמינים הפסיכיאטריים אינו ברור. בגלל שהתסמינים הפסיכיאטריים יכולים להופיע בתחילת המחלה, הם לא בהכרח משניים לקיום מחלה רפואית. תיאוריות שונות שהועלו כללו פגיעה בויסות מערכת הדופמין שנובעת מבעיה בגרעיני הבסיס (basal ganglia) או שקיעת נחושת ומיקרו-אלמנטים נוספים במוח, כפי שניתן לראות גם בסכיזופרניה והפרעה ביפולרית.

בסיפור המקרה שלפנינו ניתן היה לחשוד במאניה המיוחסת לשימוש בסטרואידים, שהחלה מספר ימים לאחר תחילת טיפול בפרדניזון, וכללה עלייה באנרגיה, ירידה בצורך לישון ומחשבות גדלוּת. עם זאת, לא נצפו מאפיינים נוספים של מאניה כגון לחץ-דיבור, מעוף מחשבות או אי-שקט פסיכומוטורי, ובנוסף הופיעו בהמשך החודש תסמינים פסיכוטיים כגון מחשבות-שווא של שליטה, תסמונת קפגראס ומהלך חשיבה משיקני. שלושה גורמים מציעים כי מחלתה לא נבעה מהשימוש בסטרואידים:

  1. הפסיכוזה נמשכה חודשים ארוכים לאחר הפסקת הסטרואידים, בעוד ש- 90% ממקרי המאניה כתוצאה מסטרואידים חולפים בתוך 6 שבועות מסיום הטיפול.
  2. לא נצפו הפרעות דומות בעקבות הטיפול השני בסטרואידים.
  3. לא נצפתה פגיעות קוגניטיבית, אשר מופיעה ב- 70% מהמקרים המיוחסים לסטרואידים.

כמו כן, הופעת פסיכוזה בגיל מאוחר, תפקוד פסיכו-סוציאלי תקין לפני הופעתה והיעדר תסמינים פרודרומליים אינם תומכים בהפרעה פסיכוטית ראשונית, לפיכך נקבעה אבחנה של פסיכוזה משנית למצב רפואי (מחלת ווילסון).

טיפול ופרוגנוזה בביטויים הפסיכיאטריים במחלת ווילסון
למרות שכיחות התסמינים הפסיכיאטריים במחלת ווילסון, מעט ידוע על הטיפול בהם ועל הפרוגנוזה. קיימות שתי גישות טיפוליות:

  1. טיפול במחלה הבסיסית, הכולל פינוי משקעי נחושת פתולוגיים בעזרת כלאציה או אבץ, דבר המביא לבדו להקלה בתסמינים הפסיכיאטריים.
  2. תרופות פסיכוטרופיות או פסיכותרפיה הניתנים ללא קשר לטיפול במשקעי הנחושת. דווח על ניסיונות טיפול תרופתי בליתיום, הלופרידול, נוגדי דיכאון טריציקליים, בנזודיאזפינים, קווטיאפין, ריספרידון (risperidone – Risperdal, Rispond) וקלוזאפין (clozapine – Leponex), כמו גם טיפול בנזעי חשמל (electroconvulsive therapy, ECT).

רגישות לתרופות אנטיפסיכוטיות: מטופלים עם מחלת ווילסון שמקבלים טיפול פסיכוטרופי מציגים שיעור גבוה של תופעות לוואי נוירולוגיות. במקרה הנוכחי ניתן היה לראות תופעות לוואי משמעותיות במינון נמוך של אנטי-פסיכוטיים אטיפיים ופרקינסוניזם קשה במתן הלופרידול, שנמשך שבועות לאחר הפסקת התרופה. לפיכך, מומלץ לבחור אנטי-פסיכוטיים עם סיכון נמוך לתופעות לוואי אקסטרה-פירמידליות כגון קווטיאפין במינון נמוך ולהעלות את המינון בקצב איטי.

סביבת מתן הטיפול הפסיכיאטרי: פעמים רבות מטופלים עם מחלת ווילסון סובלים מתחלואה

רפואית-כללית (במקרה שלנו: אילאיטיס וקוליטיס) אשר לא ניתן לטפל בה בצורה מיטבית בבית חולים פסיכיאטרי. המודל המועדף הוא פסיכיאטר מלווה בזמן אשפוז רפואי, שהוכח כיעיל במקרים של פגיעה נוירולוגית או פגיעה כבדית.

בנוסף, בסיפור המקרה שלפנינו, תמיכה משפחתית טובה עזרה למטופלת להימנע מאשפוז ממושך למרות תסמינים פסיכיאטריים בולטים. חינוך המטופל (psychoeducation) ומשפחתו, והפנייה לארגוני תמיכה בעלי תפקיד חשוב בהקלה על נטל המחלה.

משך ומטרות הטיפול: המטופלת הגיעה לרמיסיה לאחר 9 חודשים של טיפול. ייתכן כי פרק זמן ארוך זה משקף ירידה איטית ברמות הנחושת במוח, אך גם עלייה איטית במינון התרופות הפסיכו-טרופיות עקב רגישות לתופעות הלוואי. לאחר שהושגה, הרמיסיה נמשכה 3 שנים ללא טיפול תרופתי פסיכוטרופי.

כיום אין מידע בנוגע למשך הטיפול המומלץ ולא נערכו עבודות על הקשר בין רמת המרקרים הביולוגיים ועוצמת התסמינים הפסיכיאטריים. מומלץ לבצע מעקב פסיכיאטרי צמוד אחרי המטופלים, כמו גם לנטר סמנים ביולוגיים, תוך כדי ניסיון להפחית או להפסיק את הטיפול התרופתי הפסיכו- טרופי על מנת להימנע מתופעות לוואי לטווח הקצר והארוך.

הטיפול התרופתי היעיל במחלה זו מביא כיום לכך שפגיעה קוגניטיבית בלתי-הפיכה היא נדירה, והשאיפה היא להביא מטופלים עם תסמינים פסיכיאטריים לרמיסיה מלאה וחזרה לתפקוד קודם.

מסקנות
הטיפול בתסמינים הפסיכיאטריים במחלת ווילסון דורש טיטרציה איטית של התרופות הפסיכו-טרופיות, ביחד עם טיפול סיסטמי המונע שקיעה ומחיש את פינוי הנחושת. הטיפול בפסיכוזה מכוון להשגת החלמה מלאה, ללא צורך בשימוש אחזקתי בתרופות פסיכו-טרופיות.

שאלות לדיון: האם אנו צריכים לעשות בירור למחלת וילסון אצל מטופלים שרשומה בתיק שלהם אבחנה של סכיזופרניה ומעולם לא חשבנו שאולי האבחנה הינה מחלת וילסון? האם עושים בירור שכזה לחולים עם פסיכוזה ראשונה? באיזה מקרים כן ובאיזה לא, ועל סמך מה נקבעת ההחלטה?!

מקור:
Zimbrean, PC & Schilsky ML, Am J Psychiatry 172:11, November 2015

טבלה 1. מהלך המחלה במטופלת עם מחלת ווילסון (לצפייה בגודל מלא אנא לחצו על התמונה)1

* BPRS, Brief Psychiatric Rating Scale; EMG, electromyography.

נושאים קשורים:  מחלת ווילסון,  טיפול תרופתי,  מצב פסיכוטי,  סטרואידים,  מחקרים
תגובות