• יו"ר: פרופ' מחמוד אבו שקרה
  • מזכירה: פרופ' דפנה פארן
  • גזברית: פרופ' מרב לידר
  • חברי הועד: פרופ' אורי אלקיים, פרופ' משנה דורון רימר, ד"ר יולנדה בראון, פרופ' יעקב אבלין, פרופ' ליאורה הראל
  • עורך האתר: פרופ' משנה דורון רימר
יום מחלות ראומטיות

מחלות אוטואימוניות-ראומטיות בישראל – תמונת מצב, ישראל 2019

לקראת שבוע המודעות לראומטולוגיה, שיחה עם פרופ' מרב לידר, ראש היחידה לראומטולוגיה ב"שיבא", על המחלות האוטואימוניות-ראומטיות השכיחות בישראל ועל ההתקדמות בטיפול התרופתי המוצע להן

דלקת מפרקים שגרונית (צילום: אילוסטרציה)
דלקת מפרקים שגרונית (צילום: אילוסטרציה)

יותר ממאה מחלות אוטואימוניות ראומטיות מוכרות כיום ברפואה, כאשר ביניהן 25 מרכזיות ושכיחות ביותר. כך למשל, שכיחותה של דלקת מפרקים פסוריאטית בעולם – בין המרכזיות שבמחלות האוטואימוניות-ראומטיות - לא עלתה אמנם בעשור האחרון, אך בישראל דווקא שכיחותה הוכפלה. כך אומרת פרופ' מרב לידר, ראש היחידה לראומטולוגיה במרכז הרפואי שיבא ומהפקולטה לרפואה באוניברסיטת תל אביב, בשיחה עם "דוקטורס אונלי" לרגל שבוע המודעות למחלות הראומטיות.

"שכיחותה של דלקת המפרקים הפסוריאטית עלתה בעיקר בקרב בני 70-50", מציינת פרופ' לידר. "חלק ניכר מהעלייה בשכיחות קשור כנראה לעלייה במודעות למחלה ובאבחון מדויק יותר של מקרים שבעבר יוחסו לדלקת מפרקים שגרונתית או ניוונית".

באיזו קבוצה באוכלוסיה מחלה זו שכיחה במיוחד?

"בישראל, כך נמצא במחקרים שונים, המחלה שכיחה במיוחד בקרב יהודים ממעמד סוציואקונומי גבוה עם עודף משקל. היא שכיחה כמעט פי שניים יותר בקרב יהודים לעומת ערבים ושכיחותה שווה בגברים ובנשים".

השכיחה מבין המחלות היא דלקת מפרקים שגרונתית (ראומטואידית) הפוגעת בכ-1% מהאוכלוסיה, מסבירה פרופ' לידר. "הקבוצה השנייה בגודלה מבחינת השכיחות היא משפחת המחלות הספונדילוארטרופתיות. שתי המחלות השכיחות בקבוצה זו הן אנקילוזינג ספונדיליטיס ודלקת מפרקים פסוריאטית. השכיחות של ספונדילוארטרופתיות תלויה בעיקר בגנטיקה ובגיאוגרפיה. באנשים לבנים החיים באזורים הארקטיים, השכיחות היא הגבוהה ביותר בעוד שבקרב שחורים באפריקה היא הנמוכה ביותר.

"השכיחות של אנקילוזינג ספונדיליטיס היא כ-0.25% ושל דלקת מפרקים פסוריאטית כ-0.15% באוכלוסיה הכללית. כמו כן יש לציין שכיחות גבוהה של אנקילוזינג בקרב גברים, אם כי השכיחות של המחלה הלא-רדיוגרפית (non-radiographic axial spondyloarthropathy) נמצאת בשכיחות די דומה בין המינים".

למה ניתן לייחס גידול זה ומדוע יש לדעתך חשיבות להעלאת המודעות למחלות הללו ובמיוחד לאילו שהזכרת קודם?

"יש חשיבות רבה להעלאת המודעות לצורך אבחון מוקדם ולמתן טיפול יעיל שעשוי לשנות את מהלך המחלה ולהפחית בסיבוכיה. עבודות מחקר אירופאיות הראו שמשך הזמן מעת הופעת התסמינים ועד לאבחון של דלקת מפרקים פסוריאטית, למשל, ירד בעשור האחרון מחמש שנים לחמישה חודשים. היות שיש בידינו תרופות וטיפולים יעילים ביותר היכולים לעצור או להפחית את הנזק המצטבר הנגרם מהמחלה, יש חשיבות גבוהה להעלאת המודעות גם בארץ".

נתרכז בשיחתנו זו בשתיים מהמחלות האוטואימוניות-ראומטיות ובחידושים הטיפוליים בהן. נתחיל ב-AS, דלקת חוליות מקשחת. מה תוכלי לציין לגביה?

"זו מחלה דלקתית המערבת את מפרקי עמוד השדרה לכל אורכו עם ירידה משנית בתנועתיות שמלווה בכאבים עזים. עד לשנים האחרונות ניתן היה לטפל בה באמצעות נוגדי דלקת לא סטרואידילים לא ספציפיים דוגמת וולטרן, אטופן, ארקוקסיה. מקרים קשים יותר טופלו בתרופות ביולוגיות ממשפחת בולמי ה-TNF. לפני כחמש שנים הוספה תרופה ביולוגית הפועלת במנגנון שונה. היא חוסמת את הציטוקין – גורם הדלקת IL17.

"התרופה הראשונה שנכנסה לסל הפועלת במנגנון הזה היא סקוקינומאב (קוסנטיקס). כבר מראשית הדרך ניכר היה כי זו תרופה יעילה ובטוחה. באחרונה אף פורסם מאמר הסוקר את היעילות והבטיחות של התרופה במשך חמש שנים. הנתונים שהובאו בו חשובים כי הם מוסיפים לביטחון שלנו במתן התרופה למטופלים. 77% מהמטופלים בה התמידו בטיפול התרופתי במשך חמש שנים עם תגובה קלינית מצוינת. הטיפול גם הביא להפחתה במדדי הכאב, שיפור בתנועתיות ובאיכות החיים הכללית. הטיפול היה יעיל גם בחולים שהטיפול בהם כשל באמצעות תרופה ביולוגית אחרת, ממשפחת נוגדי ה-TNF לפני שהחלו את הטיפול בקוסנטיקס".

אילו בעיות רפואיות קיימות בחולים במחלה זאת?

"הבעיה המשמעותית הקיימת בחולים עם דלקת חוליות מקשחת היא הופעתה של דלקת באזורי תאחיזת הגיד לעצם. באזורים אלה, הכוללים למשל את 'גיד אכילס' שבאזור העקב, את הגידים שבאזור המרפקים, הגידים של השרירים בבית החזה הנאחזים בצלעות ואחרים, קיים כאב עמום המוחמר בתנועה. בעיה זו מכונה אנתזיטיס. היא מכבידה על חיי המטופלים. אולם, מחקרים עדכניים הוכיחו יעילות מובהקת של טיפול בסקוקינומאב (קוסנטיקס) גם בהעלמת התהליך הדלקתי באזורים אלה".

מה הם החידושים הטיפוליים ל-PSA - דלקת פסוריאטית?

"בדומה למחקרים ארוכי הטווח ב-AS, גם ב-PSA פורסמו באחרונה כמה מחקרים שעקבו אחרי יעילות ובטיחות הטיפול בקוסנטיקס בחולים עם PSA במשך חמש שנים. נמצא שהתגובה הקלינית, הן בעור והן במפרקים, נותרה טובה וגבוהה ברוב הגדול של המטופלים. לא דווחו סיבוכים חריגים במהלך התקופה הזו".

ממש לאחרונה פורסם ב-BMJ מאמר שעורר תהודה רבה בקהילה הרפואית על חלקו של ה-IL17A במחלות AS (דלקת חוליות מקשחת, Axial Spondyloarthritis) ו-PSA (הדלקת הפסוריאטית). המחבר הראשון של המאמר הוא ד"ר דניס מק'גונל מהמכון לרפואת שריר-שלד ומחלות ראומטיות באוניברסיטת לידס הבריטית. כיצד את מתייחסת למה שנאמר בו?

"תחילה אפרט: המחלות הספונדילוארטרפתיות הן קבוצת מחלות החולקות מנגנון דומה וביטויים קליניים משותפים בחלקם. שייכות למשפחה זו דלקת החוליות המקשחת (אנקילוזינג ספונדיליטיס), דלקת החוליות הלא רדיוגרפית, דלקת המפרקים הפסוריאטית, דלקת המפרקים המלווה מחלת מעי דלקתית, דלקת המפרקים התגובתית, דלקות המפרקים האידיופתיות של הילדות ודלקת של לשכת העין, הענביה - אובאיטיס.

"בשנים האחרונות התבהר מקומו המרכזי של חומר הדלקת, הציטוקין, המכונה Interleukin 17A, בהשראת דלקת במחלות אלו. החומר גורם להופעת דלקת בעור (פסוריאזיס או "ספחת" בעברית), במפרקים ובתאחיזת הגידים – אנתזיטיס. חסימה של IL-17 הוכחה על כן כיעילה מאוד בהעלמת הפסוריאזיס בעור ובהקלה על דלקת המפרקים והגידים. לעומת זאת, חסימה של IL-17 לא נמצאה יעילה בחלק מהביטויים של הספונדילוארטרופתיות. כך למשל, לחסימת הציטוקין אין השפעה מיטיבה על התהליך הדלקתי בעיניים (אובאיטיס) אם קיים וגם לא מביאה להקלה על מחלת המעי הדלקתית.

"המאמר של מקונגל וחבריו מתאר את התפקיד המרכזי של IL-17 בספונדילוארטרופתיות. ברמה הגנטית, מדובר בפגיעות גנטיות שונות במסלולים המערבים IL-17 שנמצאו בשכיחות יתר בקרב מטופלים עם AS ו-PSA.

"ברמת ייצור IL17 נמצא שתאים של מערכת החיסון הקדומה והמתקדמת מסוגלים להפריש IL-17 בתגובה לגירויים שונים. אותרו תאים של המערכות השונות הן בדם והן בחלל המפרק של חולים עם ספונדילוארתרופתיות. ככל שריכוז התאים גבוה יותר, כך המחלה חמורה יותר. למעשה, לראשונה תוארו תאים מסוג ILC3 ו-γδ בתאחיזת הגידים בבני אדם. תאים אלה, כאמור, יכולים להפריש IL-17 ולגרום לצעד הראשון בדרך להתפתחות של ספונדילוארטרופתיה".

מה נמצא בהקשר לדלקת בתאחיזת הגידים?

"נמצא נזק מכאני חוזר באזור הגידים באדם עם נטייה ל'ספונדילו' שיגרום לדלקת כרונית. זאת, בשעה שנזק מסוג זה באדם בריא יגרום לדלקת שתוקל לאחר מנוחה ממאמץ. אחת הדוגמאות הבולטות - מרפק טניס: באדם בריא הכאב יחלוף ברוב המקרים לאחר מנוחה של כמה שבועות, בעוד שאצל אדם עם דלקת מפרקים פסוריאטית תהליך הסבל יהיה ממושך וידרוש פעמים רבות הזרקה מקומית או טיפול תרופתי 'פשוט' או ביולוגי".

מה מגביר את הדלקת בגידים?

"בבני אדם, תאי הדלקת של המערכת החיסונית הקדומה, ILC3 ו-γδ T cells, הנמצאים בתאחיזת הגיד, גורמים להפרשה של IL-17A בתגובה לסטרס מכאני וכך הם משמשים כ'מגבר' לדלקת. תהליך דלקתי ממושך זה עלול לגרום לתהליכים כרוניים של יצירת עצם פתולוגית באזור הגיד וכן להרס של העצם התקינה באותו אזור, שוב, בתיווך IL-17A".

ומה בהקשר לנזק לעצם שאותו הזכרת?

"בהקשר לנזק לעצם הוכח כי IL-17A גורם להרס העצם שבתאחיזת הגידים אך גם בסביבת המפרקים וזאת על ידי דיכוי התאים בוני העצם. אצל חולים עם דלקת מפרקים פסוריאטית המטופלים בתרופות בולמות IL-17 רואים האטה בהרס העצם בסביבה הדלקתית.

"מחקר בשם PSARTROS שנעשה בקרב חולים עם דלקת מפרקים פסוריאטית מצא עצירה מוחלטת של הרס העצם ו/או של בניית עצם פתולוגית בחולי דלקת מפרקים פסוריאטית כאשר טופלו בסקוקינומאב במשך 24 שבועות".

נחזור לבעיית הכאב. מה מראים מחקרים עדכניים שעסקו בנושא הזה?

"בהקשר לכאב, מקובל לחשוב שכאב במחלת מפרקים דלקתית קשור ישירות למידת הדלקת ולהרס הנלווה לה. במחקרים עדכניים נמצא כי IL17A מגביר את רגישות תאי העצב לגירוי כאב. הציטוקין הזה אכן נמצא קשור גם למצבים של כאב נוירופתי, כלומר כאב ממקור עצבי, במצבים שונים. מחקרים קליניים שנעשו  בחולי AS ו-PSA מראים ירידה מהירה בעוצמת הכאב שהמטופלים חווים".

אם נסכם, הרי שנראה כי תרופות חוסמות IL-17A  יעילות?

"אכן כך. חוסמי IL-17A יעילים בטיפול בביטויים קליניים מרובים של AS ו-PSA כולל מחלת העור, המפרק, הגיד והציפורניים. תרופות אלו הוכחו לאחרונה כיעילות ובטוחות גם במתן ממושך. שכיחותם של זיהומים קשים וזיהומים פטרייתיים היתה נמוכה.

"יש לציין עוד כי השכיחות של ממאירות והתפתחות של מחלת מעי דלקתית בקרב חולים אלה איננה שונה מכפי שניתן לצפות באוכלוסיות החולים להן ניתנות התרופות, גם ללא קשר לטיפול תרופתי זה".

נושאים קשורים:  ראיון,  פרופ' מרב לידר,  ראומטולוגיה,  מחלות אוטואימוניות,  מחלות ראומטיות