• יו"ר: פרופ' מרב לידר
  • חברי הועד: פרופ' יעקב אבלין, ד"ר שירלי אורן, ד"ר יולנדה בראון, ד"ר ויקה פורר, פרופ' דורון רימר
  • עורך האתר: פרופ' דורון רימר
  • ועדת ביקורת: פרופ' אלכסנדרה בלביר, פרופ' פנינה לנגביץ, פרופ' דן כספי
סקירה

בטיחות Upadacitinib דומה לזו של Adalimumab בחולים עם סיכון קרדיווסקולרי

באנליזה שבוצעה עבור מחקרי הפיתוח של Upadacitinib, נמצא שפרופיל הבטיחות של התרופה דומה לפרופיל הבטיחות ב-Adalimumab בחולים עם סיכון קרדיווסקולרי

Upadacitinibי(Rinvoq) היא תרופה  במנגנון פעולה חדש יחסית, (JAKI - Janus Kinase Inhibitors) שלו יעילות גבוהה בטיפול בדלקת מפרקים שגרונית.

ביקשנו מד"ר אמיר ביבר, מנהל המרפאה לראומטולגיה במרכז הרפואי העמק בעפולה לספר על הנסיבות שהובילו לעריכת מחקר הבטיחות ותוצאותיו.

כיצד נתפסים מעכבי JAKi בפרדיגמה הטיפולית?

"מעכבי JAKi נתפסים כקו ביולוגי פומי ייחודי בטיפול בדלקת מפרקים שגרונית (Rheumatoid Arthritis – RA), ובמחלות מפרקיות דלקתיות אחרות. הטיפול במנגנון זה הוא האחרון שאושר בחלק מהטיפולים המתקדמים, הכוללים, בין היתר, גם טיפולים ביולוגים כגון: קבוצות בולמי TNF, בולמי IL-6 ועוד. יעילותם של מעכבי JAKI הוכחה כמצויינת, כשבחלק מהמחקרים הוכחה יעילות טובה יותר בהשגת הפוגה ותגובה קלינית טובה גם בהשוואה לטיפולים ביולוגיים ותיקים יותר, בעיקר מקבוצת בולמי TNF.

עוד נמצא כי יעילותם שווה גם כמונותרפיה וגם בשילוב עם CDMARDSי(Conventional Disease Modifying anti rheumatic Drugs), ובעיקר מתוטרקסט (Methotrexate - MTX) - כך שמטופלים יכולים ליהנות מטיפול ביולוגי יחיד בכדור ללא טיפולים נוספים.

יתרונות נוספים של הטיפול במעכבי JAKi, קשורים לכך שמדובר בטיפול פומי ונוח שמהירות התגובה שלו מהירה יחסית בהשוואה לטיפולים קודמים, וכך גם זמן מחצית חיים קצר יחסית, המאפשר גמישות בטיפול במקרים בהם צריך להפסיקו או להחליפו.

כיצד מוערכת יעילותם ובטיחותם?

מבחינת בטיחות, כבר בהשקת ה-JAKi נצפו תופעות לוואי המצריכות מעקב וערנות של הרופא המטפל, השכיחות בהן – עליה בהתפרצויות של שלבקת חוגרת (על כן מומלץ להתחסן לפני התחלת הטיפול), עליה מסוימת במחלות זיהומיות (שנצפתה גם בטיפולים ביולוגים אחרים), אנמיה, הפרעות באנזימי כבד ועליה ב-CPK.

רקע

בשנת 2022 פורסם מחקר ה-ORAL Surveillanceי(OS) שבוצע במימון חברת פייזר, המשווקת והמאשרת של התרופה Tofadcitinib, שם מסחרי קסלג'אנז (Xeljanz), התרופה הראשונה מקבוצת JAKi לטיפול בדלקת מפרקים שגרונית.  מחקר זה השווה בין Tofadcitinib לבין Adalimumab (וגם קבוצה קטנה של Etanercept), בטיפול במטופלים בעלי גורמי סיכון קרדיווסקולרים, כלומר, מטופלים מעל גיל 50 עם מאפיין אחד נוסף - עישון, דיסליפידמיה, השמנת יתר, היסטוריה משפחתית של מחלות קרדיווסקולריות, אירוע קרדיווסקולרי קודם, יתר לחץ דם וסוכרת.

במחקר נמצא סיכון מוגבר לאירוע קרדיווסקולרי (MACEי– Major Arterial Cardiovascular Event), עלייה בשכיחות  של ממאירויות (מלבד סרטני עור לא מלנוטים), אירועים תרומבואמבוליים ורידיים (VTE - Venous Thromboembolic events), והיארעות זיהומים בהשוואה לבולמי TNF.

בעקבות מחקר זה הוציא מינהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA) הערת אזהרה על כל ה-JAKi באינדיקציה ראומטולוגית, בשל חשש מעליה בהיארעות של אירועי בטיחות אלו. המחקר המדובר תוכנן בקפידה לבחינת ההשפעה של Tofadcitinib על המטופלים הללו בסיכון, ובוצע באופן פרוספקטיבי עם רווחי בטיחות גבוהים יחסית ומחמירים.

לאור תוצאות המחקר, ואזהרת הבטיחות של ה-FDA כלפי JAKi שונים, ביצעו החברות השונות מחקרי המשך לבדיקת סיכון לאירועי בטיחות דומים ב-JAKi האחרים, קרי - Upadacitinib ו-Baricitinib.

מחקר הבטיחות לתרופה Upadacitinib

המחקר הנוכחי פורסם במאי 2023 בכתב העת Annals of Rheumatic Disease שהוא אחד מכתבי העת המובילים בראומטולוגיה. במחקר הוחלט לבחון את הנתונים הקיימים  ולבדוק באופן סטטיסטי - האם אכן ישנה עליה באירועי בטיחות במטופלים המקבלים את התרופה Upadacitinib - Rinvoq.

חשיבותו של המחקר לאשש ככל הניתן שמדובר בטיפול בטוח, בשל העובדה והניסיון, כשעד כה הוכח כבטוח גם בשל ייחודו של Upadacitinib בסלקטיביות שלו לעומת Tofadcitinib, לרצפטור JAK1, לאור ההערה הגורפת של ה-FDA.

מטרת המחקר הייתה לבדוק היארעות של אירועים קרדיווסקולרים (MACE), היארעות של ממאירויות (מלבד גידולי עור שאינם מלנומה), אירועי קרישה ורידיים (VTE), זיהומים משמעותיים והופעת שלבקת חוגרת באוכלוסייה דומה ככל הניתן לאוכלוסייה שנחקרה במחקר ה-OS. התרופה Upadacitinib נבחנה במחקר במינונים מקובלים לדלקת מפרקים, כלומר 15 מ"ג פעם ביום.

כיצד אוכלוסיית המחקר הייתה שונה או דומה לאוכלוסיית המחקר המקורי, וכיצד נאספו הנתונים?

במחקר השתתפו 4,102 מטופלים שחולקו לשלוש קבוצות: 3,209 מטופלים עם 15 מ"ג Upadacitinibי(UPA) ליממה; 579 מטופלים עם Adalimumabי(ADA) – עם ובלי MTX; ו-314 מטופלים עם MTX כמונותרפיה (על סמך קבוצות הביקורת השונות). נבנתה גם קבוצת בקרה קטנה במקביל, שקיבלה 30 מ"ג של UPA ליממה.

בשנות חיים מדובר ב-10,135 לקבוצה שקיבלה UPA;י1,459 ל-ADA ו-835 ל-MTX. זמן החשיפה הממוצע ל-UPA היה 3.7 שנים ל-ADA זמן חשיפה של 2.2 שנים ול-MTXי- 2.7 שנים.

מבחינת הפרופיל הבריאותי של הנחקרים, יותר ממחציתם היו עם סיכון גבוהה לאירוע CV, כלומר מעל גיל 50 וגורם סיכון נוסף.

האוכלוסייה בעלת הסיכון הגבוה ביותר נלקחה ממחקר ה-SELECT COMPARE, שהיה קרוב יותר למחקר ה-OS, וכללה 649 מטופלים ב-UPA ו-177 מטופלים ב-ADA.

מבחינת מחלות נלוות, 40% המשתתפים סבלו מיתר לחץ דם, 37% עישנו, ו-11% סבלו מדיסליפידמיה.

יש לציין שאצל מטופלים שטופלו רק עם MTX ומטופלים נאיביים לטיפולים קודמים (ביולוגים ו-CDMARDS) הייתה מחלה דלקתית צעירה יותר. 70%-80% היו נשים, עם מדדי פעילות המחלה: CDAI גבוה יחסית (סביב 40) ו-DAS28 גם גבוה יחסית (סביב 5.8-6).

האנליזה בוצעה בהתאם לשלוש קבוצות התייחסות:

  1. כלל האוכלוסייה
  2. מטופלים עם גרמי סיכון CV, מעל גיל 50 וגורם סיכון CV אחד או יותר: אירוע CV קודם; יתר לחץ דם; סוכרת; עישון; דיסליפידמיה
  3. מטופלים מה-SELECT COMPARE, להערכה מדויקת של UPA מול ADA  שניהם עם MTX.

מה היו המסקנות העיקריות מהמחקר?

התוצאים נבדקו בתור – Exposure-adjusted incidence ratesי(EAIRs) – ל-100 שנות חשיפה למטופל.

לכלל האוכלוסייה נמצא כי ל-MACE היה 0.3 אירועים ל-100 שנות חיים בטיפול ב-UPA וב-ADA ו-0.2 ל-MTX ללא הבדל משמעותי סטטיסטית.

באוכלוסייה בסיכון גבוה יותר, כפי  שהוגדר לעיל, הסיכון היה כפול, כלומר 0.6 בטיפול ב-UPA,י0.5 בטיפול ב-ADA ו-0.5 בטיפול ב-MTX, ללא הבדל משמעותי בין הקבוצות של הטיפול התרופתי. באותה קבוצה בעלת סיכון גבוה, תת אנליזה הראתה שאצל מטופלים בני יותר מ-65, ובני יותר מ- 65 מעשנים היה אפקט משמעותי יותר, ללא הבדל בין הטיפולים השונים. עוד גורם סיכון עצמאי ללא קשר לטיפול האנטי דלקתי התרופתי, היה היארעות של אירוע CV בעבר.

במחקר ה-SELECT COMPARE, הסיכון היה 0.4 ל-UPA לעומת 0.6 ל-ADA, לאחר ביצוע רגרסיית COX – ללא הבדל בר משמעות, כשתת אנליזות של קבוצות סיכון גבוהות יותר, התאימה לממצאים הקודמים ללא קשר לטיפול. רוב מקרי ה-MACE לא היו פטאליים, כש-86% מהם גרמו להפסקת הטיפול ב-UPA.

ממאירויות ללא NMSC

בכלל האוכלוסייה נמצא כי היו 0.8 אירועים ל100 שנות חיים בטיפול ב-UPA ו-1.1 אירועים ב-ADA, ללא הבדל משמעותי בין הקבוצות. סיכון משמעותי יותר נרשם למטופלים בני יותר מ-65 בהשוואה לעד גיל 65, ללא קשר לטיפול.

במחקר ה-SELECT COMPARE, הסיכון לממאירויות היה 0.7 למטופלים ב-UPA לעומת 1.8 למטופלים ב-ADA. ללא הבדל ברגרסיית COX. סרטן ריאה היה השכיח ביותר, ללא הבדל בין הטיפולים השונים, אחריו סרטן המעי ולימפומה.

סרטני עור מסוג NMSC, הראו תוצאות של 0.4 למטופלים ב-UPA ופחות מ-0.1 למטופלים ב-ADA ללא אירועים ב-MTX וכך גם באוכלוסיות בסיכון. ברגרסיה נצפה סיכון משמעותי ל-UPA לעומת טיפולים אחרים. HR של 2.26.

אירועי VTE

בכלל האוכלוסייה – נמצא כי היו 0.4 אירועים ל-100 שנות חיים בטיפול ב-UPA, ו- 03 למטופלים עם ADA, ו-0.6 למטופלים ב-MTX, ללא הבדל משמעותי בין קבוצות הטיפול. היארעות גבוהה יותר של 0.6 בכל הטיפולים, נרשמה באוכלוסייה בסיכון. מעניין לציין שלא היה הבדל באוכלוסייה בסיכון במטופלים צעירים או מבוגרים מ-65, או במעשנים. הפקטור המשמעותי היחידי שהעלה סיכון היה היארעות של VTE בעבר.

במחקר ה-SELECT COMPARE, נרשמה היארעות של 0.3 ל-100 שנות חיים, ב-UPA לעומת 0.9 ב-ADA, ללא הבדל ב-COX. סה"כ דווחו 31 אירועי VTE עם UPA, מתוכם שניים גרמו לתמותה.

זיהומים

באוכלוסייה הכללית נרשמה היארעות של 3 למטופלים ב-UPA,י2.8 למטופלים ב-ADA, ו-1.3 למטופלים ב-MTX. באוכלוסייה בסיכון נרשמה היארעות מספרית מעט גבוהה יותר ב-UPA , לעומת ADA ו-MTX , (3.9 לעומת 3 או 2.2) ללא הבדל משמעותי סטטיסטית. סיכון מספרי גבוה יותר נרשם גם לבני 65 ומעלה, כשהזיהום השכיח מכולם היה פנאומוניה.

ב-SELECT COMPARE לא נמצא הבדל, התוצאות היו סביב 3.9 ל-100 שנות חיים ב-ADA וב-UPA. למטופלים ב-UPA, בני יותר מ-65, היו מספרית מעט יותר זיהומים. לגבי זוסטר, בהתאם למחקרים קודמים UPA היה עם סיכון גבוה יותר: HR של 3.07.

תמותה

באוכלוסייה הכללית - התוצאות לגבי תמותה הראו 0.8 אירועים למטופלים ב-UPA,י1 למטופלים ב-ADA, ו-0.8 למטופלי MTX. באוכלוסייה בסיכון עלה שיעור התמותה ל-1.3, ו-1.2, ללא הבדל בין הטיפולים. בהוצאת מקרי COVID, סיבת התמותה המובילה ב-UPA הייתה אירועים קרדיווסקולריים, ול-ADA  תמותה מוגברת ממאירויות. לא היה סיגנל לתמותה מוגברת עם UPA בכל תת אוכלוסייה. ב-SELECT COMPARE ההיארעות הייתה 1.4 ו-1.5 ל-UPA ו-ADA ללא הבדל משמעותי סטטיסטית.

תוצאים קליניים

מטופלים שעברו MACE ו-VTE לא השתפרו מבחינת פעילות המחלה המפרקית הדלקתית באופן משמעותי בהשוואה לאלו שלא עברו אירועים אלו. מבחינת מדד ה-CDAI, ההפרש במדד פעילות המחלה לפני ואחרי הטיפול היהי2.4 לאלו שעברו אירועי MACE ו-VTE לעומת 24 הפרש באלו שלא עברו אירועי בטיחות אלו. לא הייתה תצפית דומה בסרטן או בזיהום.

מה המלצתך האישית אודות מעכבי JAK והשימוש ב UPA בפרט, בהתייחס לסיכון של המטופל?

התוצאה המרכזית של המחקר היא שבשימוש ב-UPA אין הבדל בהיארעות של כלל תופעות הלוואי שנצפו בעליה במחקר ה-OS לעומת ADA. יש למחקר זה משמעויות מעודדות לגבי המשך הטיפול ב-UPA במטופלי RA.

באנליזה של תתי אוכלוסיות, הסיכון ל-MACE בטיפול ב-UPA לא היה משמעותי. הסיכון המשמעותי עלה אצל כל המטופלים בעיקר בגלל גורמי הסיכון הידועים, כלומר מטופלים מעל לגיל 65, עישון, וגורם סיכון נוסף, בעיקר אירוע CV קודם, וללא תלות בטיפול הביולוגי שקיבלו. כעיקרון, למרות שהמחקר התבסס על מחקרים שלא תוכננו לבדוק זאת באופן ישיר, התוצאות שלו מאששות את התוצאות הקודמות, על פיהן לא הייתה עליה בתופעות הלוואי שנבדקו, לעומת טיפולים אחרים.

מבחינת מגבלות המחקר, זהו מחקר שלא תוכנן לבדוק ספציפית ופרוספקטיבית אוכלוסייה בסיכון, בהשוואה למחקר ה-OS. כך שיתכן שהיו ערפלנים נוספים או מידע חסר (כמו רקע משפחתי, ומצב קורונרי בסיסי). מגבלה נוספת היא הפסקת ה-ADA מוקדם יחסית, בהשוואה ל-UPA. עם זאת, הדבר משפיע באופן המחזק את הבטיחות של UPA. כך שאם, למרות שתוצא זה במחקר זה היה שלילי, הדבר חיזק את השערת הבטיחות. בנוסף, הקבוצה שקיבלה MTX, הייתה נאיבית לטיפול עד כה, והמטופלים שנטלו MTX סבלו מ-RA קצר יותר יחסית לשתי הקבוצות האחרות. תקופות מעקב קצרות לא מקובלות בהערכת סיכון ללקות בסרטן.

לאור תוצאות המחקר, אני סבור שנוסף מידע מהימן, שנלקח ממחקרי רישום ומעקב של UPA, שלהם איכות איסוף וניתוח נתונים גבוהים מאד. חוזקתו המתודולוגית של המחקר מאפשר לנו להסביר למטופלים כי הסיכון אמנם נמצא בהקשר מסוים, אך במעקב לאורך השנים ובבחינת תרופות שונות כ-UPA, אני סבור כי סיגנל הבטיחות הנוגע ל-MACE נמוך יותר מהחשש, ובמחקר זה אף לא נמצא כקיים.

הנתונים מכוונים לכך כי יש חשיבות עליונה להרגלי חיים נכונים, מניעת מחלות בעלות סיכון קרדיוסקולרי כסוכרת, דיסליפידמיה ויתר לחץ דם, ומניעת עישון במטופלים עם מחלה דלקתית כרונית, לא כל שכן כשמדובר במחלה בדרגת חומרה הדורשת טיפול ביולוגי.

המטוטלת זזה, שוב, ואין חשש לטיפול מיטבי במחלה המפרקית, כולל במעכבי JAKI, במקביל להתערבות אגרסיבית למניעת מחלות קרדיווסקולריות.

מקור:

Roy Fleischmann, Curtis JR, Charle Schoeman C, et al. Ann Rheum Dis 2023

2024 IL-RNQR-240005 MAR

This Research review is sponsored by AbbVie and reflects my professional view.

נושאים קשורים:  סקירה,  אופדסיטיניב,  דלקת מפרקים שגרונית,  סיכון קרדיווסקולרי,  אדאלימומאב,  מחלות ראומטיות,  שבוע המודעות לדלקת מפרקים שגרונית