זוהה מנגנון חיסוני הגורם לעמידות לטיפול בדלקת מפרקים פסוריאטית

חוקרים ישראלים זיהו מנגנון חיסוני חדש הקשור לעמידות לטיפול בדלקת מפרקים פסוריאטית. בשימוש בכלי מחקר מתקדמים של טכנולוגיות ריצוף גנטי של תא יחיד, החוקרים מהמרכז הרפואי תל אביב ומכון ויצמן למדע חשפו מנגנון פירוק חלבונים שמשמש לזיהוי גופים זרים ולהפעלת מערכת החיסון.

המחקר פורסם ביום ו' בכתב העת Science Immunology. החוקרים מסבירים כי תרופה בת 20 שנה המעכבת פעילות מנגנון זה יכולה להציע תקווה חדשה לחולים.

דלקת מפרקים פסוריאטית היא מחלת מפרקים קשה שפוגעת בשליש מחולי הפסוריאזיס. התקדמות בהבנת התהליכים הדלקתיים המעורבים בפסוריאזיס ודלקת המפרקים שמתפתחת ממנה חוללה שינוי בטיפול. תרופות ביולוגיות מתקדמות מאפשרות כיום אצל מרבית החולים שליטה בתסמיני העור והמפרקים. אולם, קרוב לשליש מהחולים לא מגיבים בצורה מספקת גם לטיפולים אלה.

חוקרי המכון הראומטולוגי של המרכז הרפואי תל אביב, בהובלת פרופ' אורי אלקיים, ומעבדתו של פרופ' עידו עמית במכון ויצמן למדע, ביקשו לגלות מה מייחד את תאי מערכת החיסון של החולים העמידים לטיפולים וזיהו מנגנון חיסוני שעשוי להסביר את העמידות לטיפולים קיימים.

ד"ר רעות צמח, רופאה במכון הראומטולוגי וחוקרת במעבדה של פרופ' עמית, מסבירה כי דלקת מפרקים פסוריאטית גורמת לנפיחות ולכאבי מפרקים שהופכים כל משימה יומיומית לכמעט בלתי אפשרית. "הבנת תפקידם של תאים שונים במערכת החיסון בהתפתחות המחלה אפשרה לחוקרים קודמים לזהות מסלולים וציטוקינים - 'שליחים כימיים' שמאפשרים לתאים לתקשר זה עם זה ולהתארגן לפעולה - שחסימתם עוצרת את התגובה הדלקתית שפוגעת ברקמת המפרק. גילויים אלה הובילו לפיתוח טיפולים שמנטרלים ציטוקין ספציפי או מסלול המשפיע על הפרשת ציטוקינים, ושינו את הטיפול בדלקת המפרקים. אולם, חלק לא קטן מהמטופלים עמידים גם לקווי טיפול מתקדמים אלה".

במחקר נבדקו 41 חולי דלקת מפרקים פסוריאטית ותשעה חולי אוסטיאוארתריטיס כקבוצת ביקורת, כאשר לכל המשתתפים היתה דלקת ברך פעילה. מתוך קבוצת חולי דלקת המפרקים הפסוריאטית, שמונה חולים סווגו כעמידים לטיפול - חולים שלא הגיבו לפחות לשלושה טיפולים שונים במשך תקופה של מינימום שישה חודשים.

צוות המחקר ניתח נוזל סינוביאלי שנלקח מברכיהם של החולים עם דלקת מפרקים פסוריאטית, והשווה אותם לקבוצת ביקורת של חולים עם אוסטאוארטריטיס. "הנוזל הזה נשאב מהמפרק כדי להקל על כאב. כך יכולנו לחקור אותו ולאפיין את ההבדלים ברמה התאית והמולקולרית בין מצב שבו יש נזק למפרק כתוצאה מתהליך דלקתי כרוני - דלקת מפרקים פסוריאטית, למצב שבו הנזק נגרם משחיקה ושינויים מכניים - אוסטאוארטריטיס", היא מסבירה.

החוקרים גילו כי הנוזל הסינוביאלי של המטופלים הפסוריאטיים הכיל, מלבד שינויים צפויים בפעילות מערכת החיסון הנרכשת, גם שיעור גבוה והרכב ייחודי של תאי מערכת החיסון המולדת (המיידית) - שכבת ההגנה הראשונה של מערכת החיסון. בעזרת אלגוריתמים מתקדמים הם הצליחו להראות כי אצל שיעור ניכר מהמטופלים העמידים לטיפול, בתאי מערכת החיסון המולדת נצפה ביטוי יתר של גנים שמקודדים לאימונו-פרוטאזום ושקשורים לפעילותו.

האימונופרוטאזום הוא מערכת תוך תאית שקיימת בתאים חיסוניים ואחראית לפירוק וחלוקת חלבונים והצגתם על פני קרום התא כדי להפעיל את תאי מערכת החיסון הנרכשת. "למשל כאשר תאים שהודבקו בנגיף מודיעים לסביבה על מצבם", מסבירה ד"ר צמח. בנוסף לביטוי יתר של האימונופרוטאזום, זוהה גם ביטוי יתר של גנים הקשורים למערכת הצגת אנטיגנים של MHC-I בתאי המיאלואיד של החולים העמידים.

החוקרים אימתו את הממצאים גם ברמת החלבון ובדקו את הביטוי של תת יחידות שונות של האימונופרוטאזום בחולים עמידים לעומת חולים לא עמידים. הבדיקות אישרו ביטוי גבוה יותר של רכיבי האימונופרוטאזום בקרב החולים העמידים.

"מחקרים עדכניים הצביעו על כך שהאימונופרוטאזום ממלא תפקיד מפתח בתהליכים שונים הקשורים למערכת החיסון", מסבירה ד"ר צמח. "הנחנו שביטוי יתר של האימונופרוטאזום תורם לשימור המצב הדלקתי למרות קווי טיפול שונים שמנסים להרגיע את פעילות מערכת החיסון". כדי לבחון רעיון זה, צוות המחקר טיפל במודל עכברי של פסוריאזיס בחומר שמעכב את פעילות האימונופרוטאזום - תרופה שפותחה לראשונה לפני יותר מ-20 שנה. הטיפול שינה את הרכב והתנהגות תאי מערכת החיסון של העכברים והפחית באופן ניכר את הדלקת האופיינית של המחלה.

בנוסף, החוקרים בדקו תאים מנוזל סינוביאלי של חולים עמידים לטיפול לעומת חולים מגיבים. התאים מחולים עמידים הראו ביטוי מוגבר של חלבון IFN-γ במצב בסיסי ולאחר גירוי, ותופעה זו הופחתה באופן משמעותי על ידי טיפול במעכב האימונופרוטאזום.

החוקרים מציינים כי ביטוי יתר של האימונופרוטאזום נמצא גם בתאי דלקת החודרים לנגעי עור פסוריאטיים במחקרים קודמים, מה שמעיד על מנגנון דלקתי משותף בין התחומים השונים של המחלה. הממצא מצביע על אפשרות לטיפול ממוקד חדש לחולים עמידים לטיפולים קיימים.

"טכנולוגיות מתקדמות לבידוד וריצוף של מיליוני תאים יחד עם למידת מכונה מאפשרות לנו לראות דברים שהיו נסתרים בעבר: כיצד תרופה מסוימת מסייעת לחלק מהחולים. אולם, מה שחשוב עוד יותר - מדוע היא נכשלת לעתים", מסכם פרופ' עמית.

"עם טכנולוגיות מחקר של תא יחיד, אנחנו יכולים כעת להצביע על מנגנון הפעולה הספציפי של כל מולקולה ולראות כיצד הוא מעצב מחדש את התפקוד של תאי מערכת החיסון והמסלולים ביניהם. הבנה זו מאפשרת לנו לפתח טיפולים חדשים לגמרי. או, כמו במחקר זה, למצוא שימוש חדש לתרופות ישנות דוגמת מעכב סלקטיבי של האימונופרוטאזום בשם ONX-0914 שפותח לפני כ-20 שנה, ולהציע תקווה חדשה לחולים שלא מקבלים טיפול יעיל מספיק".

פרופ' אלקיים מוסיפה: "במחלה כה הטרוגנית כמו דלקת מפרקים פסוריאטית, עם מגוון מסלולים פתוגנים, מחקר זה מחדד את החשיבות של רפואה מותאמת אישית לטיפול בחולי דלקת מפרקים פסוריאטית והתאמתו לפי מנגנון הפעולה הדלקתי המרכזי".